Джеймс Адам Белуши появился на свет в Чикаго 15 июня 1954 года. С детства будущий актер был беспокойным ребенком, поскольку считал себя некрасивым и никому не интересным, и поэтому старался привлечь к себе внимание любыми способами. Как рассказывает сам Джеймс, ему катастрофически не везло: на кражах и угонах его ловили не меньше десяти раз в год.
Джеймс всегда находился в тени своего старшего брата, Джона, талантливого комика 70-х годов. Однажды в порыве злости будущий актер изорвал все газетные вырезки в доме, посвященные Джону. В ответ Белуши-старший вытащил из брюк ремень и отходил Джеймса по мягкому месту. Зависть к брату во многом стала поводом для активных действий: он записался в хор и школьный драмкружок. А на занятиях по домоводству встретил Сандру Дэвенпорт, свою будущую супругу.
Окончив школу, Белуши отправился в Южный Иллинойс, где поступил в театральный университет. Вскоре талантливого актера заметил Гэрри Маршалл и пригласил его на кастинг в телесериал «Кто сидит с детьми». Кастинг прошел успешно, и Джеймс получил свою первую роль.
В 1982 году Джон Белуши, старший брат Джеймса, погиб из-за передозировки героина и алкоголя. В жизни актера началась черная полоса: он начал пить и вскоре потерял работу и семью. В 1986 году, после смерти матери, Джеймс понял, что нужно вернуться в работу.
Вскоре последовала масса интересных работ: «Красная жара», «К-9», «Сальвадор», «Поменявшись местами». В начале 90-х Джеймс Белуши женился во второй раз на актрисе Марджори Брэнсфилд, но брак этот продлился всего лишь два года. Сейчас актер женат на актрисе Дженнифер Слоун и воспитывает двоих детей.
Не так давно Джеймс пристрастился к сигарам и вместе с Чаком Норрисом основал небольшую фирму «Одинокий волк», которая продает сигары в пятнадцати штатах Америки. Сейчас Белуши активно снимается в кино, одна из его последних работ – «Призрак» (2010 год), и собирается открыть в Лос-Анджелесе сеть уличных кафетериев для курящих.