Риз родилась в семье медиков, 22 марта 1976 года, в городе Нью-Орлеан. Девочка хотела пойти по стопам родителей, раздумывая о медицинской карьере, только судьба распорядилась иначе. Впервые Риз появилась на телеэкране в 7 лет, снявшись для рекламы, а в 11 лет она победила в конкурсе Молодых талантов. В школе девочка была капитаном команды болельщиков, участвовала в театральных постановках, занималась художественной гимнастикой и при этом успевала хорошо учиться.
В 14 лет Риз «за компанию» отправилась с подружкой на кинопробы и настолько понравилась режиссеру, что ей предложили роль в картине «Человек с Луны». В 1991 году состоялся первый выход девушки на большой экран. Актриса до сих пор вспоминает свою первую фразу, с которой началось ее большое кино: «Я так люблю Элвиса...»
В 1994 году девушка поступила в Стэнфордский университет, однако вынуждена была оставить учебу из-за постоянных съемок в кино.
Однако успех к Уизерспун пришел далеко не сразу. Более 5 лет она снималась в фильмах, не пользовавшихся популярностью у зрителей: «Джек медвежонок», «В плену песков». При этом она отклоняла предложения сыграть в таких молодежных хитах, как «Городские легенды», «Крик», «Я знаю, что вы сделали прошлым летом» и в культовом фильме База Лурмана «Ромео + Джульетта». Заметили же Риз только после исполнения роли в необычной комедии «Плезантвиль» (1998 год), где девушка играла в паре с еще одним молодым голливудским талантом - Тоби Магуайером.
Год спустя вышла картина «Жестокие игры», которая закрепила за талантливой актрисой статус молодежной кинозвезды вместе с Райаном Филлипом и Сарой-Мишель Геллар.
С Райаном Филиппом Риз встретилась на вечеринке, еще до съемок фильма «Жестокие игры». Вечеринка была посвящена ее дню рождения (21 год). Риз и Филипп начали встречаться. Когда Риз забеременела, возлюбленные объявили о свадьбе, которая состоялась 9 июня 1999 года. Уже в сентябре родилась дочурка - Ава Элизабет.
Риз со своим мужем, в отличие от многих других молодых актеров, избегали голливудских молодежных тусовок, предпочитая домашний уют. Иногда актриса подумывала о возвращении в Стэнфорд, чтобы закончить обучение и работать врачом, как ее родители.
После перерыва, связанного с беременностью и рождением дочери, Риз снова вернулась к работе. В 2000 году она снялась в сериале «Друзья», затем в небольших ролях она сыграла в «Американском психопате» и «Никки, дьявол - младший».
«Блондинка в законе», вышедшая на экран в 2001 году, стала первым сольным прорывом Риз и имела оглушительный успех. Далее снимаются картины «Стильная штучка» и продолжение «Блондинки в законе». Наконец-то гонорары за свою работу у Риз Уизерспун стали такими же, как и у других известных актрис Голливуда.
Но в личной жизни актрисы складывалось не все так идеально, как на работе. Карьера Райана Филиппа после «Жестоких игр» перестала развиваться, актер очень тяжело это переживал. Находясь в тени своей известной жены, Филипп начал прикладываться к бутылке, а потом и вовсе признался, что имел проблемы с наркотиками. Несмотря на пополнение в семье – в 2003 году родился сынишка Дикон Филипп - брак Риз и Райана распался.
В 2004 году выходит фильм «Ярмарка тщеславия», а в 2005 – романтическая комедия «Между небом и землей», которая имеет ошеломляющий успех у зрителя. В этом же году на экранах появилась картина «Переступить черту», которая получила премии «Оскар» и «Золотой глобус», а в 2006 году Риз была награждена призом за исполнение лучшей женской роли в этой картине.
Риз успешно продолжает сниматься в фильмах. За несколько лет она снялась в картинах «Пенелопа», «Версия», «Монстры против пришельцев» и многих других. Начала налаживаться и личная жизнь актрисы. В 2010 году у Риз начался роман с голливудским агентом Джимом Тотом, а уже 26 марта 2011 года состоялась их свадьба.
Одна из последних работ Риз – мелодрама «Воды слонам», снятая по одноименному бестселлеру Сары Груэн.
В настоящее время Риз Уизерспун легко соперничает с такими известными актрисами Голливуда, как Джулия Робертс и Николь Кидман. Не смотря на то, что Риз стала владелицей собственной киностудии «Type a Films», она продолжает также активно сниматься в кино и выбирает для себя самые интересные роли и яркие сценарии.