После окончания школы Сергей Безруков был принят в Школу-студию МХАТ. Было это в 1990 году. Еще во время учебы начал работать в Театре Табакова. Тогда же к нему пришла первая известность. Правда, не в театре и не в кино, а на телевидении. Он озвучивал знаменитые «Куклы», выходившие в течение нескольких лет на НТВ. У Сергея характерный и очень красивый голос, которым он мастерски владеет, умея создавать характер персонажам. Его голосом говорило одиннадцать персонажей кукол, в том числе Жириновский и Ельцин.
Первая настоящая слава и всенародная любовь пришли к Сергею Безрукову после того, как он снялся в сериале «Бригада». Эта гангстерская сага высветила как актерское мастерство Сергея, так и его привлекательность для женской аудитории. Молодой актер с открытым лицом, очаровательной улыбкой и бархатным глубоким голосом пленил зрительниц. После 2002 года Сергей постоянно снимается в кино, не переставая играть в театре.
Потрясающая энергетика актера позволила ему создать образ другого Сергея – златокудрого поэта Есенина. Сериал «Есенин» демонстрировали в 2005 году. И совсем другими красками – лиричными – создан персонаж интеллигентного романтичного милиционера из сериала «Участок», где Сергей Безруков сыграл главную роль. В экранизации «Мастера и Маргариты» Безруков сыграл роль Иешуа, а также озвучил Мастера.
Сейчас этот актер – один из самых востребованных актеров России. Он снимается в кино- и телефильмах, много озвучивает, записывает диски со стихами и песнями, играет в антрепризных постановках, выступает на встречах со зрителями. Помимо этого, он является членом Патриаршего совета по культуре.
Сергей Безруков женат на актрисе Ирине Безруковой, воспитывает ее сына от первого брака.