Окончив учебу в средней школе имени Уолтера Рида, Рейчел продолжила получать образование в старшей школе Нотр-Дам, где принимала участие в нескольких театральных постановках. В колледже мисс Билсон, последовавшая совету отца и вознамерившаяся стать актрисой, проучилась лишь один курс. Девушка, решившая попытать удачу на телевидении, вскоре снялась в рекламных роликах Pepto-Bismol, Raisin Bran и Subway.
Прорыв в актерской карьере произошел лишь в 2003 году, когда Рейчел получила небольшие роли в популярных сериалах «8 простых правил для друга моей дочери-подростка», «Баффи – истребительница вампиров» и в короткометражном фильме «Несломленная». Роль Саммер Робертс, полученная Билсон в молодежном сериале «Одинокие сердца», стала ее звездным часом. Первоначально девушка должна была сыграть лишь в нескольких эпизодах, но после успешного показа первых серий ее роль стала одной из главных, а роман Саммер с Сетом Коэном превратился в одну из основных сюжетных линий сериала.
После выхода сериала на экран Рейчел стала кумиром молодежной аудитории. В 2005-2006 годах она удостаивалась таких званий, как «лучшая телевизионная актриса» и «самая горячая девушка», а также была названа одной из 100 самых красивых людей и 100 самых привлекательных и сексуальных женщин мира.
Первая роль Билсон в кино далась ей непросто. В 2006 году в романтическом фильме «Прощальный поцелуй» девушка с трудом, но переборола свое нежелание обнажаться перед камерой в постельной сцене. Рейчел не раз отмечала, что ради ролей в кино она готова отказаться от съемок в «Одиноких сердцах». Вторую значимую роль молодая актриса получила в фильме «Телепорт». За эту работу ей присудили приз Teen Choice Awards как лучшей актрисе приключенческого фильма.
После завершения съемок «Одиноких сердец» в 2007 году режиссер сериала Джош Швард пригласил Рейчел сыграть эпизодическую роль в его новом комедийном сериале «Чак». Далее карьера Билсон продолжила набирать обороты: в 2009 году девушка вместе с Хейденом Кристенсеном снялась в киноальманахе «Нью-Йорк, я люблю тебя», а спустя 2 года получила роли в фильмах «В ожидании вечности» и «Лучшие друзья и ребенок».
В 2011 году, благодаря все тому же Джошу Шварцу, актрисе досталась главная роль в телесериале «Зои Харт из южного штата». По сюжету ее героиня, не получившая должность кардиохирурга в одной из Нью-йоркских больниц, была вынуждена отправиться работать в захолустный южный городок.
В период с 2003 по 2006 год Билсон связывали романтические отношения с актером Адамом Броди, который играл роль ее бойфренда в сериале «Одинокие сердца». В конце 2008 года Билсон стала встречаться с Хейденом Кристенсеном. Летом 2010 года пара, разорвав помолвку, рассталась, но вскоре возобновила свои отношения.