Лейтон провела все свое младенчество с бабушкой, пока ее маму не выпустили через шестнадцать месяцев по амнистии. Юная актриса, когда ее спрашивают о детских годах, отвечает, что не видит в них чего-то особенного. Она была скаутом, а ее родительница – командиром отряда. Они были дружны, и в их отношениях больше тепла, чем между некоторыми членами «нормальных» семей.
Эпизодическая роль в сериале «Закон и порядок» - это первое появление Лейтон Мистер в кино. За ней последовали и другие работы, но все они были второстепенные и короткие. Первую серьезную роль девушке дали в фильме «Проклятье повешенного».
Сейчас количество работ Лейтон в кино и сериалах исчисляется десятками. Но самой успешной остается роль в сериале «Сплетница», Блер Уолдорф актриса играет до сих пор. Этот телесериал невероятно популярен в США.
В жизни Лейтон Мистер есть и музыка. Девушка выпустила свой альбом «Любовь – наркотик», а песни для него Лейтон писала сама. Ее композиции быстро становятся хитами, и как певица Мистер не менее популярна, чем как актриса.
Красота девушки тоже оценена по достоинству. Лейтон по праву заняла 12-ую строчку в списке желанных женщин 2009 Hot 100 по версии популярного глянцевого журнала для мужчин Махіm. Издание GQ сделало ее героиней одного из выпусков, назвав «Одержимостью года». Молодые девушки подражают стилю Мистер, а юноши влюбляются в роковую красотку.
Но Лейтон не любит распространяться о своей личной жизни, предпочитая не выносить свои отношения на суд общественности. Есть сведения, что она встречается с партнером по сериалу «Сплетница» Себастианом Стеном. Актриса не спешит замуж и предпочитает не торопиться с выбором, чтобы не наделать ошибок.