Риз окончила престижную школу для девочек Харпет Холл. Будущая актриса была членом группы поддержки, занималась художественной гимнастикой, участвовала в театральных постановках, а также хорошо училась, много читала и даже шутила по этому поводу, что она «зануда, которая читает кучу книг». По окончании школы, Уизерспун поступила в Стенфордский Университет на специальность «английская литература», но проучившись год, бросила учебу ради актерской карьеры.
Ее кинодебют состоялся в 1991 году. Режиссер Роберт Муллиган сразу заметил у девочки настоящий талант, и четырнадцатилетняя Риз получила роль в картине «Человек на луне». После этого, в 1993 году были роли в фильмах «Джек Медвежонок» и «В плену песков», правда, картины не были особо популярны у зрителей.
Нужно заметить, что Риз с легкостью отметала предложения о съемках в фильмах, которые ее не заинтересовывали. Например, она отказалась от роли в фильме «Крик», «Я знаю, что вы делали прошлым летом», «Городские легенды» и другие. Она хотела, чтобы каждая картина несла что-то новое, могла показать ее талант в различных амплуа.
Заговорили о Риз Уизерспун в 1998 году после роли в комедии «Плезантвиль», где она сыграла на пару с Тоби Магуайером. Через год, в 1999, вышел фильм «Жестокие игры», в котором Риз вместе с Райаном Филлипом и Сарой-Мишель Геллар составили отличное актерское трио. В то время, Уизерспун с Филлипом были уже помолвлены.
По-настоящему знаменитой актриса стала в 2001 году, когда в прокат вышла картина «Блондинка в законе», одновременно подтверждающий и разрушающий стереотипы о светловолосых девушках. Успех киноленты на 100% зависел от таланта Риз, и она это подтвердила. Ей стало поступать множество предложений о съемках, а гонорары тут же выросли в разы. В 2002 году за роль в картине «Стильная штучка» она получила уже 5 миллионов долларов (против 1 миллиона за «Блондинку»). Далее последовали «Как важно быть серьезным», «Ярмарка тщеславия», «Между небом и землей». После выхода второй части «Блондинки в законе» Уизерспун получила 15 миллионов долларов и стала не только одной из самых популярных актрис Голливуда, но и одной из самых высокооплачиваемых.
Последними успешными фильмами, вышедшими на широкий экран, стали «Значит, война» (2012 год), в котором Риз стоит во главе любовного треугольника между ней и двумя лучшими друзьями и «Воды слонам!»(2011 год) - экранизация цирковой драмы 30-х годов. Известно, что в настоящее время она работает еще над несколькими проектами – «Девушка Фарм» о фармацевтике, биографическом фильме «Пегги Ли», а также ремейке комедии 1939 года «Полночь» и некоторых других, названия которых не разглашаются.
Риз была замужем за Райаном Филлипом с 1999 по 2008 год. У них родилось двое детей: дочь Ава Элизабет Филлип (род. 09.09.1999) и сын Дикон Филлип (род. 23.10.2003). Уизерспун привыкла идеализировать семейную жизнь, она много времени проводит с детьми, отказывается ради них от сомнительных проектов и светских вечеринок, именно поэтому их брак с Райаном распался. Популярность затмила его разум, и он все больше уходил из дома, выпивал и даже начал употреблять наркотики.
Сейчас Уизерспун счастлива с агентом Джимом Тотом, они поженились 26 марта 2011 года, и через год стало известно, что они ждут своего первенца, а для Риз - третьего ребенка.
Риз является обладательницей множества наград, таких как «Золотой Глобус», BAFTA и даже «Оскар». 1 декабря 2010 года актриса получила звезду на Аллее Славы в Голливуде.