В школе Дэнни де Вито удалось завоевать авторитет среди товарищей. Потрясающее чувство юмора и обаяние позволили ему отвлечь их внимание от своей особенности. Он постоянно выдумывал страшные истории, проникнутые черным юмором и иронией, которые заставляли слушателей то смеяться до колик, то леденеть от ужаса.
К двадцати годам Дэнни де Вито вырос только до 152 сантиметров. Лишний вес и короткие ноги не добавляли молодому человеку уверенности в себе. Окончив школу, он присоединился к семейному бизнесу, начав работать в парикмахерской своего отца. Обслуживая клиентов, Дэнни привыкать слушать женские сплетни, но очередной разговор двух пожилых леди привлек его внимание. Речь шла о Джеке Николсоне, племяннике одной из них, который стал актером и уехал в Голливуд. В тот же вечер юноша отправился в кинотеатр на фильм с тем самым Джеком своего любимого жанра ужасов. Желание стать актером уже давно жило в нем, но после того случая окрепло.
В начале 60-х сестра посоветовала Дэнни де Вито повысить квалификацию и заодно заработок. Он отправился в Нью-Йорк для обучения гримерному мастерству в Академии драматического искусства, параллельно начав посещать и уроки актерского мастерства. По окончании курсов Дэнни уже не вернулся в Нью-Джерси. Он отправился в Лос-Анджелес, чтобы исполнить свою мечту.
Первый же агент сообщил Дэнни де Вито, что стать знаменитым актером с таким ростом невозможно, однако юноша не сдался. В течение двух лет он ходил на многочисленные кастинги, подрабатывая в разных местах. В это время он познакомился со своим лучшим другом Майклом Дугласом, с которым они долгое время снимали вместе квартиру. Именно Дуглас через несколько лет пригласил де Вито в картину, принесшую ему популярность. Это был фильм «Пролетая над гнездом кукушки» (1975), где главную роль исполнил Джек Николсон. Критики моментально заговорили о Дэнни де Вито, как о характерном и темпераментном актере нового поколения. Никто даже не заикнулся о его низком росте.
В актерской копилке Дэнни де Вито множество разноплановых и ярких образов, но особенно он полюбился зрителям своими комедийными ролями. Первой такой работой стали «Безжалостные люди». Несколько запоминающихся комедий де Вито создал со своим другом Майклом Дугласом. Это «Роман с камнем» и «Жемчужина Нила». Свой низкий рост де Вито со временем превратил в мощный актерский инструмент, часто играя на контрасте с более высокими коллегами. Самым лучшим дуэтом с этой точки зрения стал его тандем с Арнольдом Шварценеггером, для которого это был неплохой повод сменить амплуа. Итогом их партнерства стали незабываемые фильмы «Близнецы» (1988) и «Джуниор» (1994).
В 1987 году Дэнни де Вито занялся продюсированием и режиссурой. Смешной и обаятельный в жизни он оказался суровым руководителем, но эта работа принесла свои плоды. Картина «Сбрось мамочку с поезда» стала культовой. В 1989 году де Вито режиссировал черную комедию «Война Роуз» с Майлком Дугласом в главной роли, которая была номинирована на «Золотой глобус».
Сегодня Дэнни де Вито предпочитает больше времени проводить в работе за кадром, снимаясь время от времени в ярких эпизодах. В 2012 году он озвучил анимационный фильм «Лоракс», причем не только на родном английском. Актер стал первым в истории, кто лично дублировал мультфильм на несколько других языков, в том числе на русский. В планах де Вито как актера – продолжение смешной комедии 80-х «Близнецы». В сиквеле герои узнают, что у них есть еще один брат, которого, возможно, сыграет Эдди Мерфи.